Laden...

Succes

→ Winkelwagen bijgewerkt

Info

→ Winkelwagen bijgewerkt

Succes

E-mail verzonden!

Fout

E-mail niet verzonden!

Fout

Artikel niet meer op voorraad!

Fout

Succes

Succes

Fout

banner afbeelding


Begrippenlijst Biosimilars


Biologische medicijnen

Definitie

Een biologisch medicijn ( in het Engels Biological genoemd) is een medicijn waarvan het werkzame bestanddeel een biologische stof is die vervaardigd is door, of afkomstig is van, levende organismen, weefsels of cellen.

Toelichting

Er zijn veel verschillende producten die aan de definitie van een biologisch medicijn voldoen, waaronder eiwitten (zoals insuline, groeihormoon en erytropoëtine), bloedproducten en immunologische geneesmiddelen (zoals serums, antistoffen en vaccins), maar ook hoogtechnologische producten (zoals producten voor gen- en celtherapie).1,2

Biologische medicijnen bestaan uit relatief grote en vaak zeer complexe moleculaire eenheden. Moleculen van een dergelijke complexiteit kunnen alleen worden gereproduceerd met behulp van levende organismen. Vanwege de natuurlijke variatie in biologische systemen en het productieproces vertonen alle biologische geneesmiddelen een bepaalde mate van variabiliteit (‘microheterogeniteit’), zelfs tussen verschillende productie partijen ( in het Engels batches genoemd) van hetzelfde product.2,3

Biosimilar

Definitie

Een biosimilar is een biologisch medicijn dat een versie bevat van het actieve bestanddeel van een al geregistreerd, origineel biologisch medicijn (referentiemiddel). Een biosimilar is vergelijkbaar met het referentiemiddel wat betreft kwaliteit, biologische activiteit, veiligheid en werkzaamheid.4

Toelichting

Een ‘biosimilar’ is een opvolger van een biologisch medicijn (het ‘referentiemiddel’) waarvoor het patent verlopen is en dat niet langer exclusief is. Omdat het overeenkomt met het referentiemiddel, kunnen artsen en patiënten dezelfde mate van veiligheid en werkzaamheid verwachten.3,5,6,7

‘Biosimilar’ is in feite een begrip afkomstig uit de regelgeving. Het juiste gebruik van deze term geschiedt uitsluitend met betrekking tot biologische medicijnen die in sterk gereguleerde markten zijn toegelaten, zoals Europa, de Verenigde Staten, Australië, Canada en Japan, en die aan strenge criteria voldoen wat betreft kwaliteit en vergelijkbaarheid met het oorspronkelijke referentieproduct.5

Een biosimilar en het referentieproduct hebben een vergelijkbare kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid.6

Een biosimilar wordt toegelaten wanneer is aangetoond dat er geen verschillen van betekenis zijn met het referentiemiddel bestaan wat betreft:5

  • Kwaliteit (EU/VS) / zuiverheid (VS);
  • Werkzaamheid (EU) / doeltreffendheid (VS);
  • Veiligheid (EU/VS).

Van biosimilars wordt per definitie vereist dat ze beschikken over een identieke aminozuursequentie, langs dezelfde weg moeten worden toegediend, en dezelfde sterkte als het referentiemiddel hebben. Daarnaast dienen biosimilars een sterke gelijkenis te vertonen wat betreft analytische en functionele eigenschappen, farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek (PD) en immunogeniciteit, evenals klinische werkzaamheid en veiligheid, op basis van de resultaten van een uitgebreide vergelijkingstest.3,6


Biosimilar pathway = beoordeling voor markttoelating

Definitie

Biosimilars dienen voor registratie specifieke voorzieningen in de EU-wetgeving te volgen, dit wordt de “biosimilar pathway” genoemd.6 

Toelichting

De kern van de biosimilar registratieprocedure van de EMA is dat de versies van de biologische medicijnen in detail met elkaar worden vergeleken. Bij een biosimilar registratieprocedure toont de fabrikant van de biosimilar aan dat het medicijn een nauwkeurige kopie is van het referentieproduct. Dit is anders dan bij de registratie van een níéuw molecuul dat nog niet eerder geregistreerd is. Bij de registratie van een nieuw molecuul moet een fabrikant aantonen hoe het nieuwe medicijn werkt, voor welke indicaties het nieuwe biologische medicijn geschikt is en met welke dosering. Bij de registratie van een biosimilar medicijn zijn deze gegevens al bekend namelijk die van het referentiegeneesmiddel.  


Comparability exercise (gelijkwaardigheidsprocedure)

Definitie

De comparability exercise, of gelijkwaardigheidsprocedure, beschrijft hoe het vergelijkend onderzoek naar de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van de biosimilar en het referentiemiddel dient te worden uitgevoerd waarbij geen voor patiënten relevante verschillen aangetoond mogen worden.2

Toelichting

Een biosimilar is dus een versie van een al geregistreerd biologisch medicijn, waarbij gelijkwaardigheid is aangetoond door de gelijkwaardigheidsprocedure (comparability exercise): de fysisch-chemische, de biologische/functionele, de toxicologische, de farmacologische (farmacokinetiek/farmacodynamiek) eigenschappen vergeleken met het referentiegeneesmiddel, gecombineerd met een product specifiek klinisch onderzoeksprogramma. Het vergelijkend onderzoek toont aan dat het product geen relevante verschillen heeft voor wat betreft kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid bij patiënten.

Als er tijdens de gelijkwaardigheidsprocedure relevante verschillen blijken tussen het referentie product en de biosimilar, dan kan het product niet via de biosimilar pathway route geregistreerd worden. De fabrikant kan dan overwegen het product als een gewone biologische medicijn te registreren.


Most sensitive indication (meest gevoelige indicatie)

Definitie

De meest gevoelige indicatie is die indicatie waarbij in een klinische vergelijkingsstudie tussen een biosimilar en het referentiemiddel onder de meest zuivere omstandigheden de kans het grootst is dat een verschil in klinische werkzaamheid, immunogeniciteit en veiligheid kan worden aangetoond, als dat verschil bestaat.

Toelichting

Kenmerken van een gevoelige indicatie zijn:

  • Het te onderzoeken geneesmiddel heeft een groot effect op de werkzaamheid (een klein verschil is al meetbaar)
  • De patiëntenpopulatie is jong en relatief gezond (weinig co-morbiditeiten) De patiënten gebruiken relatief weinig andere medicatie (beperking verstorende invloed op de werkzaamheid)
  • De ziekte die wordt onderzocht kent een relatief stabiel beloop met weinig fluctuatie (variatie in ernst) in de tijd.


Extrapolatie

Definitie

Extrapolatie is het toekennen van dezelfde indicaties als het referentiegeneesmiddel op basis van een vergelijkbare klinische werkzaamheid en veiligheid ook al zijn die die niet specifiek onderzocht  tijdens de klinische ontwikkeling van de biosimilar.6

Toelichting

Als in een gelijkwaardigheidsprocedure is aangetoond dat het biosimilar product in alle tests vergelijkbaar is met het referentiemedicijn, dan wordt aangenomen dat de klinische kenmerken van het biosimilar medicijn gelijk zijn aan de klinische kenmerken van het referentieproduct. De gelijkwaardigheid wordt bevestigd met een studie in de meest gevoelige indicatie(s) zoals die vooraf zijn bepaald in overleg met de registratieautoriteiten. Als ook die resultaten vergelijkbaar zijn, dan is dat de bevestiging dat alle onderzoeksgegevens van het referentiegeneesmiddel ook gelden voor de biosimilar.

Extrapolatie is een gevestigd principe dat al vele jaren wordt toegepast in het geval van grote veranderingen in het productieproces van oorspronkelijke biologische medicijnen . In zulke gevallen worden klinische gegevens over het algemeen voor één indicatie gegenereerd. Rekening houdend met alle studies en analyses tezamen die zijn uitgevoerd met het middel, mogen de gegevens worden geëxtrapoleerd naar andere indicaties als het werkingsmechanisme achter de indicatie hetzelfde is en bij geëxtrapoleerde indicaties geen andere toxiciteiten bekend zijn.13

Extrapolatie geschiedt van het referentiemiddel naar de biosimilar en op basis van de kwaliteitskenmerken en de totaliteit van het bewijs. Het referentiemiddel is systematisch op veiligheid en werkzaamheid beoordeeld voor iedere indicatie waarvoor het is toegelaten. Op basis van de vergelijkingstest is er geen noodzaak om dit voor de biosimilar te herhalen, omdat aangetoond is dat de biosimilar op alle kritische aspecten bio-equivalent is aan het referentiemiddel, waardoor kan worden verwacht dat het zich voor alle indicaties hetzelfde zal gedragen.7,13

Voordat de registratieautoriteiten extrapolatie willen overwegen, dient aan verschillende eisen te worden voldaan.3,13

  • De totaliteit van het bewijs dat in de uitgebreide vergelijking is vergaard, wijst uit dat de biosimilar overeenkomt met het referentiemiddel; de vergelijkingstest omvat onder meer vergelijking op fysisch-chemisch, biologisch/functioneel, toxicologisch, farmacologisch (farmacokinetiek/farmacodynamiek) en klinisch niveau.
  • Het relevante werkingsmechanisme en de bij de geteste en geëxtrapoleerde indicatie(s) betrokken doelreceptor(en) dienen goed bekend te zijn; wanneer dit niet het geval is, is extrapolatie nog steeds mogelijk, maar kan aanvullend bewijs of onderzoek noodzakelijk zijn.
  • Het klinische onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid om biosimilariteit aan te tonen, dient te worden uitgevoerd bij een gevoelige indicatie, oftewel bij een indicatie waarbij mogelijke verschillen in immunogeniciteit, veiligheid en werkzaamheid met de toepasselijke gevoeligheid kunnen worden opgespoord.

Elke indicatie dient wetenschappelijk te worden onderbouwd, en toezichthouders (zoals de EMA en de FDA) dienen elke indicatie apart te beoordelen en de geëxtrapoleerde indicatie  op grond van deze beoordeling goed te keuren of af te wijzen.9,13,14

Voor de biosimilars die tot nu toe zijn toegelaten, is het concept van extrapolatie algemeen toegepast en heeft het tot dusver goed gewerkt. Zoals de leden van de EMA-werkgroep Biosimilars het stellen: “Biosimilars zijn al een aantal jaar op de Europese markt en hebben voor alle toegestane indicaties – waaronder geëxtrapoleerde indicaties – naar verwachting gepresteerd. We moeten niet slechts vragen om overbodige of geruststellende gegevens; in plaats daarvan moet extrapolatie zijn gebaseerd op gedegen en wetenschappelijke criteria.13

Extrapolatie is mogelijk op basis van de totaliteit van bewijs van vergelijkbaarheid die wordt geleverd door de vergelijkbaarheidsprocedure en door wetenschappelijke onderbouwing. 


Immunogeniciteit

Definitie

Het vermogen van bepaalde stoffen (antigenen) om een specifieke afweerreactie op te roepen, zoals het aanmaken van antistoffen.

Toelichting

Een biosimilar wordt niet goedgekeurd wanneer er twijfel bestaat dat de immunogeniciteit niet vergelijkbaar is met het referentiemiddel. De evaluatie van vergelijkbare immunogeniciteit is voor toezichthouders een belangrijk element in de beoordeling van een kandidaat-biosimilar voorafgaand aan goedkeuring. Na markttoelating  wordt dit aspect gedurende de levenscyclus van het geneesmiddel ook nog gevolgd in het kader van het gebruikelijke geneesmiddelenbewakingsplan dat voor elk biologisch geneesmiddel dient te worden opgezet en uitgevoerd . 9,14,15,16

Immunogeniciteit is een voorname zorg voor alle biologische medicijnen.Een biologisch medicijn is meestal een lichaamsvreemde stof, en kan daarom reacties oproepen van het immuunsysteem. Dat is niet voor alle medicijnen hetzelfde en onder andere afhankelijk van aminozuurvolgorde en de aard van de suikerstaarten die aan het molecuul kunnen zitten. Overige factoren  die mogelijk aan immunogeniciteit kunnen bijdragen, zoals vouwvarianten, ophopingen of onzuiverheden, worden zorgvuldig gecontroleerd gedurende het gehele ontwikkelings- en productieproces.17,18


Omzetten, switchen en overstappen

Switchen is het in afstemming tussen de voorschrijver en de apotheker/afleveraar wisselen van therapie X naar therapie Y of van medicijn A naar medicijn B. Dit proces is met waarborgen omkleed en afgestemd met de patiënt. Therapeutisch switchen is het wisselen van medicijnen binnen een groep middelen met vergelijkbare werking  (ATC-cluster). 

Verwarrend is dat hetzelfde woord switchen wordt gebruikt als een patiënt wordt overgezet van een referentieproduct naar een biosimilar. Dit is de voortzetting van therapie met een variant van hetzelfde geneesmiddel (zelfde stofnaam) en dat is dus geen switchen maar omzetten of overstappen.



Substitutie

Een uitwisselbaar medicijn wordt vervangen door een gelijkwaardig product met dezelfde dosering en werkzame stof door de apotheek of zorgverzekeraar zonder overleg met de voorschrijver. Voor biologische medicijnen is dat geen gebruikelijke praktijk in Nederland. Voor gewone medicijnen komt het wel veel voor in de apotheek.


Uitwisselbaarheid

Uitwisselbaarheid is een product eigenschap, het product bereikt hetzelfde effect als het referentiegeneesmiddel.

EMA (Europa) : Het op populatieniveau kunnen uitwisselen van middel A en middel B; er mag bij patiënten gemiddeld hetzelfde van deze middelen worden verwacht wat betreft werkzaamheid en veiligheid. In de EU ligt de regulering van uitwisselbaarheid buiten het mandaat van de EMA of de Europese Commissie.6 In plaats daarvan wordt uitwisselbaarheid geregeld door de afzonderlijke EU-lidstaten. In de EU-richtlijnen staat dan ook niets over dit onderwerp. In Nederland gaat het CBG (College ter Beoordeling van Geneesmiddelen) hier dus over.

FDA ( Verenigde staten): Interchangeability is dat een middel bij iedere patiënt en onder alle omstandigheden hetzelfde effect zal hebben. Dat is een vrijwel niet te bewijzen eigenschap van een geneesmiddel. Er zijn dan ook nog geen geneesmiddelen in deze klasse toegelaten in de VS.
Bij een wetenschappelijk artikel over uitwisselbaarheid/interchangeability is het dus van belang te weten in welk deel van de wereld het stuk geschreven is om de context goed te kunnen begrijpen.


Variabiliteit biologische medicijnen

Elk biologisch medicijn is (letterlijk) van nature onderhevig aan variatie. Verschillen in een biologisch medicijn ontstaan op verschillende niveaus:

  • Productie van het medicijn . Elk biologisch medicijn wordt geproduceerd in een levend organisme waardoor variatie ontstaat in het eindproduct en verschillende batches nooit helemaal gelijk zijn. Daarnaast kunnen kleine variaties in een lopend productieproces (zoals zuurgraad, zuurstof voorziening, roersnelheid) invloed hebben op de uiteindelijke eigenschappen.
  • Planmatige wijzigingen in het productieproces. Wijzigingen (in het productieproces, aan hulpstoffen enz.) komen regelmatig voor om bijvoorbeeld de opbrengst te verbeteren of energiezuiniger te werken. Deze wijzigingen worden  bij de Europese Registratie Autoriteit ingediend ter beoordeling. De EMA vergelijkt dan de eigenschappen van het biologische medicijn opnieuw en beoordeelt of de doorgevoerde wijziging van invloed is op werkzaamheid en veiligheid.. Men zou kunnen zeggen dat het biologische product dan een biosimilar van zichzelf is geworden.


Traceerbaarheid

Voor biologische medicijnen, waaronder biosimilars, moet de productnaam en het batchnummer (vindbaar op de verpakking) beschikbaar zijn op elk niveau binnen de distributieketen (fabrikant, groothandel, apotheek en patiënt) zodat, indien nodig, specifieke veiligheidsproblemen of mogelijke gevallen van immuunreacties snel opgespoord en beoordeeld kunnen worden.19


Referenties

  1. EudraLex Volume 1 – Pharmaceutical Legislation for Medicinal Products for Human Use. Deel I van Bijlage I van Richtlijn 2001/83/EG (zoals gewijzigd door Richtlijn 2003/63/EG). Beschikbaar op http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_2001_83_consol_2012/dir_2001_83_cons_2012_en.pdf
  2. Christian Schneider (voorzitter van de EMA-werkgroep Biosimilars). Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products). Beschikbaar op http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2009/12/WC500020062.pdf; geraadpleegd op 2 oktober 2016.
  3. Weise, M., et al. Biosimilars: what clinicians should know. Blood 120 (2012), pp.5111-5117.
  4. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1 (July 2015): Guideline on Similar Biological Medicinal Products http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/01/WC500180219.pdf; geraadpleegd op 3 oktober 2016.
  5. McCamish, M., & Woollett, G. The State of the Art in the Development of Biosimilars. Clin. Pharmacol. Ther. 91 (2012), pp.405-417.
  6. Europese Commissie, Directoraat-generaal Ondernemingen en industrie. What you need to know about Biosimilar Medicinal Products. A Consensus Information Document (2013). Beschikbaar op http://www.medicinesforeurope.com/wp-content/uploads/2016/03/biosimilars_report_en.pdf; geraadpleegd op 3 oktober 2016.
  7. McCamish, M., et al. Toward interchangeable biologics. Clin. Pharmacol. Ther. 97 (2015), pp.215-217.
  8. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products (CHMP/437/04 Rev 1). Beschikbaar op http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdf; geraadpleegd op 3 oktober 2016.
  9. Food & Drug Administration. Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product. Guidance for Industry. April 2015 (concept). Beschikbaar op http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291128.pdf; geraadpleegd op 3 oktober 2016.
  10. World Health Organization. Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic products (SBPs). Oktober 2009. Beschikbaar op http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf; geraadpleegd op 3 oktober 2016.
  11. Mysler, E., et al. Clinical and regulatory perspectives on biosimilar therapies and intended copies of biologics in rheumatology. Rheumatol. Int. 36 (2016), pp.613-625.
  12. Dörner, T., & Kay, J. Biosimilars in rheumatology: current perspectives and lessons learnt. Nat. Rev. Rheumatol. 11 (2015), pp.713-724.
  13. Weise, M., et al. Biosimilars: the science of extrapolation. Blood 124 (2014), pp.3191-3196.
  14. European Medicines Agency. Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues (EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1). Beschikbaar op http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/01/WC500180219.pdf; geraadpleegd op 3 oktober 2016.
  15. Choy, E., & Jacobs, I.A. Biosimilar safety considerations in clinical practice. Semin. Oncol. 41 (2014), pp.S3-S14.
  16. Chamberlain, P. Assessing immunogenicity of biosimilar therapeutic monoclonal antibodies: regulatory and bioanalytical considerations. Bioanalysis 5 (2013), pp.561-574.
  17. Brinks, V., et al. Immunogenicity of biosimilar monoclonal antibodies. GaBI J. 2 (2013), pp.188-193.
  18. Kurki, P. Biosimilars for prescribers. GaBI J. 4 (2015). pp.33-35.
  19. EMA/168402/2014: Guideline on Good Pharmacovigilance Practices (GVP). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/... ; geraadpleegd op 3 oktober 2016.